sarm esteroides

¿Por qué los SARM son esteroides?

envejecer

Justo después de la segunda guerra mundial, un mundo esperanzado produjo una gran nueva generación. La mayoría de ellos lo hizo bien. Han trabajado toda su vida y están dispuestos a pagar por ayudas farmacéuticas que prolongarán y facilitarán sus “años dorados”.

Quieren envejecer, pero quieren envejecer con gracia, manteniendo sus habilidades juveniles. No quieren pasar sus últimos años en una silla de ruedas o en una cama de enfermería con un orinal.

Quieren permanecer móviles y tener una vida sexual saludable. El éxito del Viagra de Phizers lo demuestra.

Las autoridades de todo el mundo se enfrentan a enormes costes sanitarios debido al envejecimiento del baby boom.

La constante pérdida de masa ósea (osteoporosis) y de masa muscular magra (sarcopenia) que acompaña al envejecimiento pone una tensión creciente en nuestros sistemas de salud.

Afecta a millones de personas que envejecen en todo el mundo. La pérdida de masa muscular, fuerza y fragilidad relacionada con la edad, causada por la disminución de los niveles de hormonas esenciales en el cuerpo, como las hormonas sexuales y la hormona del crecimiento, les impide realizar las tareas cotidianas y aumenta el riesgo de caídas y de huesos que pican debido a la osteoporosis.

Esto no sólo es un gran problema socioeconómico, sino también médico y financiero, y también es importante para mejorar el bienestar general de todos estos ancianos. Todo esto condujo a un aumento de los fondos y de la necesidad de investigación científica para la prevención de las enfermedades relacionadas con la edad. 

Ya sabíamos que la administración exógena de rhGH y de hormonas sexuales como la testosterona (HRT) podía mejorar el bienestar general de los ancianos.

La testosterona en sí misma es natural y por lo tanto no es patentable. De la mayoría de los análogos de la testosterona la patente ha expirado hace mucho tiempo.

Pero HRT/TRT y el antienvejecimiento se está convirtiendo en un enorme potencial de ganancia de dinero.

Durante las últimas décadas el gobierno, las compañías de suplementos, las grandes empresas farmacéuticas y la comunidad médica, demonizaron a los esteroides como una droga maligna que tenía horribles efectos secundarios, porque más bien vendían drogas patentadas.

Debido a todas estas historias horripilantes y el estigma de ser Drogas que mejoran el rendimiento (PEDs) alias Dopaje, los esteroides anabólicos androgénicos no se pueden poner en el mercado como un “salvavidas”.

Es por eso que desarrollar una nueva estructura lejos de la estructura de cuatro anillos de carbono y un nuevo nombre de fantasía

SARM: Estructura de relaciones de actividad

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Estructuralmente, los SARM pueden clasificarse en SARM esteroideos y no esteroideos. Los SARM esteroideos se forman modificando la estructura química de la molécula de testosterona.

Al igual que el MENT, que no mantuvo eficazmente la supresión de esperma, necesaria para la anticoncepción hormonal masculina, modelos animales recientes sugieren que los SARM no esteroideos pueden ser prometedores.

Los SARM no esteroideos son ligandos que activan el receptor androgénico al igual que los esteroides, sólo que carecen de la estructura de cuatro anillos de carbono fusionados. Técnicamente hablando, los esteroides por sí mismos son selectivos para el receptor androgénico.

Y como verán más adelante, sólo hay un receptor para la testosterona y todos los demás esteroides anabólicos androgénicos diferentes… ¡y los SARM!

Para el desarrollo muscular el objetivo es maximizar los efectos anabólicos de los compuestos promotores del crecimiento, mientras se reducen sus efectos androgénicos.

El término “anabólico” se refiere a las propiedades de construcción de tejidos del compuesto, incluyendo el aumento de la masa muscular (retención de nitrógeno) y la disminución de la grasa corporal.

El término “androgénico” se refiere al aumento del desarrollo de las características sexuales masculinas por el compuesto, incluidos los cambios de comportamiento y el desarrollo del aparato reproductor.

Los derivados de los esteroides se han sintetizado con actividades androgénicas y anabólicas específicas que se determinan mediante un bioensayo en el que se utilizan ratas castradas.

Los efectos del compuesto en la actividad miotrópica del músculo elevador del ani se utiliza como medida de la actividad anabólica. La relación entre la actividad anabólica y la androgénica es el valor Q o índice anabólico del compuesto, un valor superior a uno indica que el compuesto es principalmente de naturaleza anabólica.

Estos valores Q pueden variar entre diferentes laboratorios debido a los métodos no normalizados que se utilizan en su determinación. El músculo levator ani también puede ser un músculo dependiente de los andrógenos, por lo que las verdaderas medidas de la actividad anabólica deben basarse en estudios de retención de nitrógeno en todo el cuerpo.

Las características estructurales de los esteroides que se relacionan con la actividad anabólica frente a la androgénica se muestran en el gráfico de la izquierda.

Los estudios sobre la actividad estructural han demostrado que la presencia del grupo 3-keto, el 5α-hidrógeno y el 17β-hidroxilo aumenta la afinidad de unión del esteroide al receptor androgénico y los efectos androgénicos de los esteroides.

La eliminación del C19 (para formar19-no esteroides) favorece la actividad anabólica y reduce la actividad androgénica. La oxidación del 17β-hidroxilo reduce la actividad androgénica y la estrificación de este grupo hidroxilo favorece la actividad anabólica.

La modificación del anillo A por la unión con el anillo de pirazol o el átomo de oxígeno en el C2 conduce a un aumento considerable de la actividad anabólica. La actividad anabólica también puede aumentarse mediante la alquilación en la posición 17α- o 7α-.

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Debido a la escasa biovalidez oral, la posible hepatotoxidad y, en particular, la falta de selectividad tisular de algunos esteroides, se ha desarrollado un gran número de compuestos androgénicos no esteroideos, conocidos como moduladores selectivos de los receptores de andrógenos (SARM).

Los primeros de estos compuestos desarrollados fueron antagonistas de los andrógenos, pero también se han producido agonistas. Las investigaciones en curso conducirán al desarrollo de los SARM con preferencias selectivas por los tejidos o actividades induviduales.

Mecanismo de acción

Los andrógenos aumentan la retención de la proteína corporal, lo que puede ser el resultado de una mayor síntesis de proteínas o una menor degradación de las mismas. Mientras que la testosterona aumenta la síntesis de proteínas, la trenbolona promueve el crecimiento muscular al disminuir la degradación de las proteínas.

Dado que el número de fibras musculares que tiene una persona se fija al nacer o poco después, el crecimiento posterior de los músculos se produce por hipertrofia en lugar de hiperplasia. Esto requiere un aumento en el número de mionúcleos, que provienen de células satélites que se fusionan con el músculo fie.

El tratamiento con andrógenos causa un aumento dependiente de la dosis en el número de células satélites.

Los esteroides anabólicos pueden actuar por un mecanismo directo a través de la interacción o por métodos indirectos.

Los mecanismos indirectos incluyen la aromatización a estrógeno y la actuación a través del receptor de estrógeno o la modulación de la producción de otras hormonas, como la hormona del crecimiento, la hormona tiroidea y la insulina.

Efectos directos

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Los efectos directos de los andrógenos están mediados por la interacción con el receptor de andrógenos. Se ha desarrollado un gran número de diferentes compuestos androgénicos que se conocen como moduladores selectivos de los receptores de andrógenos (SARM).

Sin embargo, sólo se ha identificado y clonado un receptor androgénico.

El gen AR se encuentra en el cromosoma X y codifica una proteína de 918 aminoácidos. Como miembro de la familia de receptores nucleares de factores de transcripción, contiene dominios de proteínas que pueden activar o reprimir la actividad.

Estos dominios se exponen al unirse a las hormonas para permitir interacciones con varios co-activadores o co-represores. Estos dominios están expuestos a la unión hormonal para permitir interacciones con varios co-activadores o co-represores.

Los efectos diferenciales de los andrógenos en varios tejidos pueden deberse a diferencias en los niveles de cofactores que afectan a la RA, o a la presencia de proteínas únicas que interactúan con la RA como la ARIP-3, que es específica de los testículos.

Además, la unión de un determinado SARM a la RA puede causar un cambio conformacional único que expone dominios particulares que permiten la interacción de cofactores específicos. Esto llevaría a la regulación selectiva de genes individuales en tejidos específicos por el RA.

Las investigaciones en curso conducirán al desarrollo de los SARM con preferencias selectivas por tejidos o actividades individuales.

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La testosterona puede sufrir una reducción irreversible por la enzima 5α-reductasa en algunos tejidos para formar 5α-dihidrotestosterona, que se puede seguir metabolizando en esteroides de 17 cetos y metabolitos polares que tendrán diferentes características de unión a la RA.

La aromatización de los andrógenos con un grupo Δ-4-3-keto a estrógenos también puede ser importante en algunos tejidos, ya que se producirán efectos similares a los de los estrógenos.

La reacción de la aromatasa puede bloquearse mediante la eliminación de la función del metilo C19 (como en la nandrolona) o la modificación del anillo A (como en la oxandrolona (izquierda) y el estanazol).

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Los andrógenos tienen un efecto primario en el músculo esquelético al unirse a receptores específicos en el músculo.

Debido a que la actividad de la enzima 5α-reductasa es baja en el músculo esquelético, la testosterona es la principal hormona para la acción de los andrógenos en el músculo.

Se encuentra un mayor número de receptores de andrógenos durante la hipertrofia muscular que se observa con el aumento del ejercicio o el tratamiento con oxandrolona, que es un análogo sintético de la testosterona que no puede ser aromatizado a estrógenos.

El número de receptores de andrógenos libres es mayor en las hembras y los castrados en comparación con los machos intactos. También se ha identificado un receptor de estrógeno, y la forma libre de este receptor está presente en mayores cantidades en los hombres que en las mujeres.

Los esteroides se unen a los receptores en el citoplasma, y el complejo receptor de hormonas entra en el núcleo para estimular la transcripción de genes específicos de las hormonas. Esto aumenta la síntesis de las proteínas miofílicas y sarcoplásmicas para aumentar la masa muscular general.

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Efectos indirectos

Los andrógenos pueden funcionar indirectamente aumentando la producción de GH o IGF-I, y la exposición previa a los andrógenos puede preparar a las células para las acciones secundarias del IGF-I.

Los glucocorticoides pueden aumentar la producción de proteínas de unión al IGF para disminuir la bioactividad del IGF.

Los esteroides anabólicos también reducen la producción de HL y testosterona, retrasan la maduración sexual y reducen el crecimiento testicular y la espermatogénesis en los hombres.

Parece haber una relación recíproca entre la testosterona (una hormona anabólica) y el cortisol (una hormona catabólica) en los hombres.

Los esteroides anabólicos podrían actuar potencialmente como antagonistas de la acción catabólica de los glucocorticoides, disminuyendo la concentración de los mismos o desplazando los glucocorticoides de sus receptores.

Los estudios in vitro han demostrado que la testosterona tiene una gran afinidad con el receptor de los glucocorticoides y, por lo tanto, podría impedir la acción catabólica proteínica normal de los glucocorticoides.

Hay algunas pruebas de que los agentes anabólicos con actividad estrogénica aumentan los niveles de insulina en la sangre para promover el crecimiento. Los estrógenos aumentan la tasa de crecimiento y la eficiencia alimentaria.

La insulina tiene efectos anabólicos sobre el tejido adiposo y el músculo esquelético, mientras que la hormona tiroidea (T3) tiene un efecto catabólico sobre el tejido adiposo y una influencia anabólica sobre el músculo esquelético.

El término “anabólico” se refiere a los compuestos que aumentan la retención de nitrógeno. Varios tipos diferentes de compuestos, como la insulina, la hormona de crecimiento, β-agonistas y esteroides, ejercen efectos anabólicos.

La ciencia:

Selectividad tisular del esteroide anabólico, 19-nor-4-androstenediol-3beta,17beta-diol en ratas Sprague Dawley macho: estimulación selectiva de la masa muscular y la densidad mineral ósea en relación con la masa prostática. Page et all 2008:

“La estimulación del crecimiento de la próstata es una de las principales preocupaciones de la terapia de testosterona en hombres hipogonadales de edad avanzada.

Como resultado de ello, se están desarrollando moduladores selectivos de receptores androgénicos no esteroideos con actividad anabólica pero con menor estimulación prostática. Los esteroides anabólicos podrían exhibir una selectividad tisular similar.

Hicimos la hipótesis de que el esteroide anabólico 19-nor-4-androstenediol-3beta,17beta-diol (3beta,19-NA) aumentaría el músculo, la masa corporal magra (LBM) y la densidad mineral ósea (BMD) con poca estimulación del crecimiento de la próstata.

En resumen, 3beta,19-NA aumenta la masa muscular y ósea sin una estimulación significativa del crecimiento de la próstata, lo que sugiere que puede tener algunas propiedades de un modulador selectivo de receptores androgénicos esteroideos.

Los esteroides anabólicos como el 3beta19-NA deben estudiarse más a fondo para determinar sus mecanismos de selectividad tisular y sus efectos en los hombres”.

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Selectividad tisular y posibles aplicaciones clínicas de la trenbolona (17beta-hidroxiestra-4,9,11-trien-3-one): Un potente esteroide anabólico con una actividad androgénica y estrogénica reducida. Yarrow et all 2010:

“Recientemente se ha sugerido el desarrollo de moduladores selectivos de los receptores de andrógenos (SARM) como medio de combatir los efectos catabólicos perjudiciales del hipogonadismo, especialmente en el músculo esquelético y el hueso, sin inducir los efectos androgénicos indeseables (por ejemplo, el agrandamiento de la próstata y la policitemia) asociados a la administración de testosterona.

El 17beta-Hidroxiestra-4,9,11-trien-3-ona (trenbolona; 17beta-TBOH), un análogo sintético de la testosterona, puede ser capaz de inducir efectos similares al SARM al unirse a los receptores de andrógenos (RA) con aproximadamente tres veces la afinidad de la testosterona y se ha demostrado que aumenta la masa muscular esquelética y el crecimiento óseo y reduce la adiposidad en diversas especies de mamíferos.

Además de sus acciones directas a través de los RA, el 17beta-TBOH también puede ejercer efectos anabólicos al alterar la acción de los factores de crecimiento endógenos o inhibir la acción de los glucocorticoides. En comparación con la testosterona, el 17beta-TBOH parece inducir menos crecimiento en los órganos sensibles a los andrógenos que expresan en gran medida la enzima 5alfa reductasa (por ejemplo, el tejido prostático y los órganos sexuales accesorios).

Los reducidos efectos androgénicos se deben a que el 17beta-TBOH se metaboliza en andrógenos menos potentes in vivo; mientras que la testosterona se somete a una biotransformación específica de los tejidos en esteroides más potentes, la dihidrotestosterona y el 17beta-estradiol, por medio de las enzimas 5alfa reductasa y aromatasa, respectivamente.

Así pues, el metabolismo del 17beta-TBOH proporciona una base para futuras investigaciones que evalúen su seguridad y eficacia como medio de combatir las afecciones de desgaste muscular y óseo, la obesidad y/o los síndromes de insensibilidad a los andrógenos en los seres humanos, similares a los de otros SARM que se están desarrollando actualmente”.

Nota al margen: El estudio no es sobre “nuestra” trenbolona, sino sobre un isómero 17-beta de la trenbolona.

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