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SARMS (Moduladores Selectivos De Receptores De Andrógenos)

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Los andrógenos son una clase de hormonas que sirven como ligandos que se unen a los receptores celulares de andrógenos. El receptor de andrógenos está involucrado en una compleja vía de transducción de señales que finalmente resulta en una mayor expresión de genes específicos.

Todos los esteroides anabólicos y las pro hormonas ofrecen sus propiedades de construcción muscular a través de esta unión al receptor de andrógenos.

Una droga que puede bloquear o estimular el mismo receptor hormonal nuclear en diferentes condiciones se llama modulador selectivo de receptores. Si puede bloquear o estimular un receptor de manera selectiva en un tejido, puede ser capaz de imitar los efectos beneficiosos en un tejido y, al mismo tiempo, minimizar los efectos no deseados de las hormonas esteroidales naturales o sintéticas en otros tejidos.

El SARMS ofrece los beneficios de los esteroides anabólicos androgénicos tradicionales como la testosterona (incluido el aumento de la masa muscular, la pérdida de grasa y la densidad ósea), al tiempo que ofrece una tendencia mucho menor a producir los efectos secundarios no deseados que acompañan a los esteroides.

Desde este punto de vista, son una clase nueva y única de compuestos que actualmente están siendo investigados y desarrollados por varias compañías farmacéuticas.

Los esteroides han sido típicamente prescritos en la medicina por dos razones distintas:

-Enfermedades de desgaste muscular que van desde el cáncer hasta la osteoporosis

-Terapia de reemplazo hormonal

Los problemas con los esteroides anabólicos o la terapia de sustitución de la testosterona se deben a sus efectos secundarios indeseables o a sus propiedades farmacocinéticas. Si se es capaz de estimular un receptor de forma selectiva en el tejido, (en nuestro caso, selectiva en el hueso y el músculo) es posible imitar los efectos beneficiosos de la activación de los andrógenos en los músculos, y al mismo tiempo, minimizar los efectos indeseables de las hormonas esteroides naturales o sintéticas en otros tejidos.

Es esta especificidad la que hace que estos moduladores receptores sean capaces de causar selectivamente el crecimiento muscular, al tiempo que reducen o eliminan los efectos secundarios no deseados.

Por lo tanto, las compañías farmacéuticas están buscando actualmente los SARM como una alternativa a los esteroides prescritos.

Historia

Los moduladores selectivos de los receptores de andrógenos (SARM) han sido ampliamente discutidos en los últimos años, pero todavía hay mucha confusión en cuanto a lo que son y cómo funcionan. Dedicaré algunas entradas de este blog a arrojar algo de luz sobre ellos.

Los SARM se identificaron por primera vez en 1998 como derivados electrofílicos de los antiandrógenos bicalutamida e hidroxiflutamida. En 1999 también se informó de que los análogos de los antagonistas de los RA basados en la quinolona activaban los RA.

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Inicialmente, los análogos de la bicalutamida mostraron ser los más prometedores in vitro. In vivo, la capacidad de estos primeros compuestos basados en la bicalutamida para activar la RA estaba limitada, en el mejor de los casos, por propiedades farmacocinéticas desfavorables. Fueron metabolizados y reducidos a productos metabólicos inactivos, antes de que pudieran actuar como agonistas de los receptores de andrógenos. Además, algunos análogos se metabolizaron en antagonistas activos de la RA, y ejercieron un efecto negativo en la expresión/función de la RA.

Tras el análisis, se identificó el sitio metabólico primario como el enlace de azufre del anillo aromático B. El propio anillo B- fue identificado como el sitio metabólico secundario. La vinculación de azufre podía sufrir oxidaciones sucesivas a un sulfóxido y luego a una sulfona muy inactiva. El anillo aromático B podía entonces oxidarse hasta convertirse en un metabolito hidroxilado.

Una vez localizados los puntos débiles, se tomaban medidas para hacerlos más resistentes a la descomposición metabólica. El sulfito en la unión se cambió a oxígeno, un cambio que tuvo un efecto mínimo en la unión del AR, mientras que al mismo tiempo hizo al compuesto mucho más resistente a la oxidación.

Con esto fuera del camino, la investigación avanzó en los SARMs resistentes a la descomposición-bicalutamate-derivados. Se analizaron docenas de compuestos.

Ahora que somos conscientes de lo anterior, echemos un vistazo a los SARM basados en bicalutamida que salieron del laboratorio.

Andarina (S-4)

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La andarina es un isómero S (de ahí el nombre S-4), con un grupo nitro (O2N) unido al C-4 de su anillo A, un grupo trifluorometilo unido al C-3, y un único unido al anillo B (para), que es un grupo acetamido que retira electrones.
S-23

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Similitudes: El isómero S, el trifluorometilo unido al C-3 del anillo A

Diferencias: Grupo de cianos en C-4 del anillo A, 2 uniones (F, Cl) al anillo B,

Aunque el grupo CN reduce la afinidad de la unión AR, hace que el compuesto sea más efectivo in vivo. Los dos grupos que retiran electrones en el anillo B aumentan la afinidad de unión, y también aumentan sus efectos anabólicos. Los grupos de cloro en el anillo B tienden a ser menos selectivos y pueden inhibir fuertemente la LH y la FSH. La S-23 no es una excepción a esa observación… de hecho, se está investigando para su uso como anticonceptivo masculino debido a su capacidad de inhibir la espermatogénesis.

Mg por mg, la S-23 puede ser más potente que la S-4 o la Ostarina. Ciertamente es más potente que la primera debido a la modificación del grupo CN del anillo A, que retarda el metabolismo; puede ser más potente que la segunda debido a los grupos Cl y F del anillo B, que promueven fuertemente la unión AR.

Ostarina

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La ostarina es idéntica a la S-23, excepto en el anillo B, donde los grupos Cl y F son sustituidos por un único grupo (para)cianófilo en el carbono 4. Como con la modificación del anillo A CN, sospecho que el grupo 4-CN aquí podría mejorar las propiedades farmoquinéticas y mostrar una mejor actividad in vivo, a pesar de que el 3F,4Cl (o, probablemente aún mejor, el 3F,4F) debería tener una mejor afinidad de unión

Análisis de orina

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Las muestras se analizan posteriormente en sistemas LC-MS/MS que están programados para medir con sensibilidad los fármacos activos así como los metabolitos que se identificaron en los estudios de metabolismo in vitro. Estos ensayos requieren la mayor amplitud para cubrir también los análogos desconocidos ya que los derivados de diseño podrían introducirse también a través del mercado negro. En consecuencia, se realizaron varios estudios de espectrometría de masas sobre las rutas comunes de disociación de los SARM típicos, y los analizadores de masas funcionan en modos específicos de vigilancia de reacción múltiple (MRM) y, simultáneamente, en modos más generales de exploración de iones precursores. Este último se centra en los iones de productos conservados que indican moléculas con una estructura central estrechamente relacionada con determinadas drogas de SARM. En el espectro se representa el espectro de masa de iones producto de un SARM típico basado en la 2-quinolinona (LGD-2226), que contiene varios iones producto característicos, por ejemplo a m/z 306 y 241. Éstos se emplean para la detección específica de LGD-2226 en muestras de orina, así como para experimentos de exploración de iones precursores que permiten la determinación de 1 y 50 ng/mL de orina, respectivamente. Aunque las drogas como la LGD-2226 no han recibido aprobación clínica, se alerta a las autoridades encargadas de las pruebas de drogas debido al considerable potencial de uso indebido resultante del efecto estimulante sobre el crecimiento muscular y la fuerza correspondiente.

Análisis

Cuando nuevos compuestos llegan a las noticias y después al mercado, la mayoría de los foros de discusión están llenos de hilos que discuten estos nuevos compuestos y sus pro-hormonas o las versiones del mercado negro. Lo que debemos considerar si estos productos contienen el ingrediente activo y las dosis y la pureza necesarias para poderlo reciclar.

Cuando algunos nuevos compuestos para la construcción de músculos están en las noticias, no es muy difícil encontrar un suplemento para el culturismo que afirme contener este compuesto. Cuando los SARM eran suplementos calientes empezaron a usar los términos Osta y Sarm.

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Uno de estos productos es el SARM-X, está hecho por MHP. El ingrediente activo del SARM-X, si hemos de creer en los anuncios, es el ácido trans-4-hidroxi-3-metoxicinámico. Suena bastante impresionante y, según MHP, lo es.

“El SARM-X es el primero de una nueva clase de esteroides diseñados androgénicos y anabólicos compuestos meméticos”, afirma MHP. “Es el “compuesto legal de venta libre más avanzado disponible en cualquier lugar”.

“El SARM-X es extremadamente anabólico pero no androgénico. Crecerá hasta que las estrías se separen, pero no tendrá efectos secundarios androgénicos. “

El SARM-X en realidad contiene: El ácido trans-4-hidroxi-3-metoxicinámico es un compuesto presente en los alimentos ordinarios. Es un fenol que se encuentra en granos enteros como el arroz integral, la avena y muchos más productos vegetales. También recibe el nombre de ácido ferúlico.

El ácido ferúlico es un componente importante del gamma-orizanol. El gamma-orizanol es un extracto que tiene un efecto antioxidante activo en algunos estudios, pero que según un ensayo realizado en los noventa no hace absolutamente nada para ayudar a los atletas de potencia.

Bioquímicos de la Universidad Deportiva Alemana de Colonia compraron tres sustancias experimentales que se conocen como “productos químicos de investigación”. Las tres estaban fuertemente sub-dosificadas.

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Los investigadores no revelan la tienda web de productos químicos de investigación donde compraron las sustancias – y tampoco sabemos cuál fue. Y no, no tenemos ninguna indicación de que el Aicar que se muestra aquí fuera el que usaron.

Reproducimos los datos que los investigadores publicaron en el sitio web de Pruebas y Análisis de Drogas. Esperamos que lo encuentren útil.

Oficialmente, las tiendas web de productos químicos de investigación venden a los investigadores que quieren hacer experimentos en células o ratones, y no a los atletas químicos que quieren batir récords.

Sin embargo, no se puede evitar el hecho de que las sustancias que se pueden comprar en estas tiendas web son bastante interesantes para los atletas; algunas son incluso más que bastante interesantes. Los investigadores querían saber si los compuestos en los frascos contienen realmente las cantidades indicadas en las etiquetas.

Compraron tres sustancias: Aicar, GW1516 y MK-2866. El contenido de los frascos que estudiaron en el laboratorio contenía los ingredientes correctos. Sus fórmulas estructurales se muestran a continuación.

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Aicar es una droga de resistencia. Es un potenciador de AMPK. Si se le da a ratones inactivos, su resistencia aumenta en un 44 por ciento. Es un secreto a voces que los atletas usan Aicar. La policía francesa lo descubrió por primera vez en 2009 en los casilleros de los ciclistas del Tour de Francia.

GW1516 proviene del mismo sistema que Aicar: el investigador molecular Ron Evans. GW1516 es un agonista delta del PPAR. Si le das Aicar a los ratones, sus células musculares queman radicalmente más grasa. Si les das a los ratones Aicar y GW1516, ambos compuestos refuerzan el efecto del otro (sinergia) y los animales de laboratorio se convierten en ratones ultramaratónicos. Y un detalle interesante: algunas tiendas de productos químicos de investigación dan una reducción si compras GW1516 junto con Aicar.

El GW1516 contenía una advertencia, escriben los investigadores. “GW501516 es un producto químico muy potente. Este formulario es sólo para uso en investigación/laboratorio. No está destinado al uso humano. La ingestión accidental podría causar un aumento de la temperatura corporal, palpitaciones cardíacas, vómitos, temblores o incluso la muerte. Manténgase fuera del alcance de los niños. Proteger de la luz. Almacenar a temperatura ambiente”.

Finalmente, MK-2866 es un SARM. Tal vez lo conozcan con el nombre de ostarine, el hermano menor de andarine alias S4. Los investigadores habían probado previamente un frasco de S4 que habían comprado en línea, y descubrieron una sobredosis de S4 con una serie de metabolitos que habían sido creados durante el proceso de biosíntesis, pero que el fabricante no había eliminado. La ostarina que los investigadores probaron en esta ocasión estaba limpia pero con una fuerte subdosis.

Los SARM en el dopaje

La Agencia Mundial Antidopaje no mencionó específicamente el SARMS cuando declaró su temor de que alrededor del 10% de los deportistas internacionales estén usando drogas prohibidas para mejorar el rendimiento. La AMA advirtió que los nuevos resultados de las investigaciones que se esperan antes de los Juegos Olímpicos podrían sugerir que hasta uno de cada 10 atletas que compiten internacionalmente puede estar dopándose.

La sabiduría aceptada hasta ahora, extraída de las estadísticas de los controles anuales, era que “tal vez entre el uno y el dos por ciento de los atletas que se someten a los controles hacen trampas”, dijo el director general de la AMA, David Howman, “creemos que esas cifras son más bien de dos dígitos”. Eso es preocupante. Si más del 10% de los atletas del mundo están tentados a tomar el atajo tomando sustancias prohibidas, entonces tenemos un problema que no se está afrontando tan bien como debería”.

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La AMA ya ha prohibido el SARM, pero un entrenador de atletismo de fama mundial, Charlie Francis, dijo en una entrevista, que en forma de ostravina y el S4 más fuerte, ya se usaba en los Juegos Olímpicos de Beijing 2008, y fue la “dope de jeur” en Berlín en los campeonatos mundiales de atletismo de 2009.

Entiendo que funciona como un esteroide anabólico pero que emite una señal química que no altera el perfil endocrino, no afecta la función hepática o el eje hormonal para que no te estrelles cuando salgas de la droga”, dijo el entrenador, que habló en ese momento con la condición de mantener el anonimato a finales de 2009. Francis, que murió de cáncer en 2010, era el entrenador de Ben Johnson, quien en 1988 había dado polémicamente positivo en una prueba del esteroide anabólico fácilmente identificable Stanozolol.

“El SARMS sólo aumenta la producción y/o utilización de la testosterona”, dijo Francis. “Y si se combina con la hormona de crecimiento humano, se obtiene un cóctel bastante potente”.

El entrenador añadió que aunque uno de los grandes atractivos para los usuarios es que el SARM se puede tomar por vía oral, también había oído que se estaba administrando por vía intravenosa durante la noche junto con goteos de vitaminas y proteínas. El SARMS tiene enormes implicaciones para la industria de la salud porque, en diferentes formas, ofrece un sustituto viable de los esteroides en la terapia de reemplazo hormonal, la osteoporosis, la hipertrofia benigna de próstata y en la lucha contra el desgaste muscular.

Pero mientras que las autoridades de salud están restringidas en su aplicación de la droga aún no aprobada, el producto ya es ampliamente promocionado en los gimnasios de todo el mundo.

¿Cuántos SARM hay?

Varias compañías farmacéuticas mundiales están investigando, analizando y probando los posibles SARM. Hay cientos de posibles SARM por ahí, pero hay dos SARM principales que son más aplicables a los culturistas/entusiastas del fitness/deportistas, con muchas cuentas de usuario, revisiones y registros en Internet son Ostarine (MK-2866) y S-4 (Andarine).

Muchos de ustedes preguntarán por el GW-501516. A menudo se clasifica como un SARM, sin embargo, técnicamente, GW no es un SARM. GW es en realidad un agonista del receptor PPAR en oposición a los moduladores selectivos del receptor de andrógenos. La mayoría de los usuarios piensan que el SARM sólo se hace para uso oral. Pero hay SARM inyectables (Bolandiol) y la mayoría de las investigaciones los administran subcutáneamente. Algunos temerarios los usan en goteos de UV como reveló Charlie Francis y la aplicación más reciente es igual que con la Testosterona HRT roide ..transdérmica

Una situación similar para el parto oral existe en la administración de la terapia hormonal masculina. Aquí, los impactos adversos en la salud del hígado y los niveles de HDL pueden ser superados por el uso de parches o gel para la piel que liberan un fármaco directamente en el cuerpo a través de la piel, es decir, la aplicación transdérmica. Reconociendo la similitud, los científicos de la compañía farmacéutica Novartis desarrollaron un SARM específicamente para la administración transdérmica. Al describir su candidato a fármaco, el AUSRM-057, el investigador principal Dr. Hans-Joerg Keller dijo: “El AUSRM-057 es el primer SARM con excelentes propiedades de permeación de la piel que puede explotar todo el potencial terapéutico de los SARM”.

Los SARM son capaces de estimular el crecimiento de los músculos con efectos similares a los que se observan con el uso de los esteroides anabólicos tradicionales pero sin los efectos secundarios indeseables de esas drogas establecidas para el desarrollo de los músculos, en particular, los efectos adversos sobre la salud de la próstata que pueden ocurrir con su uso.

Actualmente hay varios SARM en ensayos clínicos con seres humanos, y ya se han realizado con éxito estudios en animales con estos compuestos. Sin embargo, todos estos candidatos a fármacos se han desarrollado para su administración oral. Debido a los posibles efectos adversos en la función hepática y en la depresión de los niveles de HDL (el colesterol “bueno”), los medicamentos administrados por vía oral sufren limitaciones en cuanto a su pleno potencial terapéutico para el crecimiento muscular y el fortalecimiento de los huesos.

¿Por qué son beneficiosos los SARM?

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Como se ha dicho anteriormente, los problemas con los esteroides anabólicos o la terapia de reemplazo de testosterona surgen de sus efectos secundarios indeseables o de sus propiedades farmacocinéticas.

Estas incluyen: – Posible estimulación del cáncer de próstata – Calvicie de patrón masculino – Acné – Crecimiento del vello corporal – Ginecomastia (desarrollo de los senos masculinos) – Alta presión sanguínea – Toxicidad hepática – Desequilibrio del colesterol – Hipertrofia del Ventrículo Izquierdo (crecimiento del corazón) – Paro de la propia producción de testosterona

Estimular el receptor de andrógenos sólo en el tejido muscular y el hueso puede prevenir la mayoría, si no todos, de estos duros efectos secundarios, como se ha mencionado anteriormente.

Los SARM ofrecen la posibilidad de aprovechar los beneficios de la suplementación anabólica y al mismo tiempo minimizar los efectos secundarios indeseables. También tienen las ventajas potenciales de la dosificación oral, que la testosterona y algunos esteroides no tienen.

Cómo se aplica esto a los culturistas

Para el culturista/usuario de gimnasio/entusiasta del fitness/atleta, los SARM pueden utilizarse junto con o en sustitución de los anabólicos tradicionales en los siguientes usos:

  • Crecimiento muscular magro – Prevención de la pérdida de músculo durante el corte/pérdida de peso – Rehabilitación de lesiones – Uso de PCT después de los anabólicos.

Por supuesto los beneficios cuando se comparan con los esteroides:

  • Oral (no se necesitan inyecciones) – Efectos similares a la testosterona (libido, aumento de fuerza, pérdida de grasa, etc…)
  • No se convierte en dihidrotestosterona – No se convierte en estrógeno – No hay toxicidad hepática severa de los compuestos metilados – No inhibe su HPTA en gran medida de esteroides (no hay gran reducción de LH o FSH) – Legal – Indetectable (seleccione SARM)

El efecto de los SARM en el cerebro

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La disminución de los niveles de testosterona en los hombres durante el envejecimiento normal aumenta los riesgos de disfunción y enfermedad en los tejidos sensibles a los andrógenos, incluido el cerebro. El uso de la terapia de testosterona tiene el potencial de aumentar los riesgos de desarrollar cáncer de próstata y/o acelerar su progresión.

Para superar esta limitación, se han desarrollado nuevos compuestos denominados “moduladores selectivos de los receptores de andrógenos” (SARM) que carecen de una acción androgénica significativa en la próstata pero que ejercen efectos agonistas en determinados tejidos sensibles a los andrógenos.

Se desconoce en gran medida la eficacia de los SARM en el cerebro. En un estudio realizado a partir de 2014, se investigó el SARM RAD140 en neuronas de ratas cultivadas y en el cerebro de ratas macho por su capacidad de proporcionar neuroprotección, una importante acción neuronal de los andrógenos endógenos que es pertinente para la salud neuronal y la resistencia a las enfermedades neurodegenerativas. En las neuronas cultivadas del hipocampo, el RAD140 fue tan eficaz como la testosterona en la reducción de la muerte celular inducida por insultos apoptóticos. Mecánicamente, la neuroprotección del RAD140 dependía de la señalización de la MAPK, como lo demuestra la elevación de la fosforilación de la ERK y la inhibición de la protección por el inhibidor de la cinasa U0126 de la MAPK. Es importante señalar que el RAD140 también era neuroprotector in vivo utilizando el modelo de lesión de cainato de rata. En experimentos con ratas macho adultas gonadectomizadas, se demostró que el RAD140 mostraba una acción androgénica específica de los tejidos periféricos que evitaba en gran medida la próstata, una eficacia neuronal demostrada por la activación de los efectos de regulación de los genes androgénicos y una neuroprotección de las neuronas del hipocampo contra la muerte celular causada por la administración sistémica de la excitotoxina kainato. Estos novedosos hallazgos demuestran la eficacia preclínica inicial de un SARM en acciones neuroprotectoras relevantes para la enfermedad de Alzheimer y enfermedades neurodegenerativas relacionadas.

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